Fecha de recepción: 23 de febrero de 2024
Fecha de aceptación: 2 de diciembre de 2024
https://dx.doi.org/10.14482/sun.41.02.484.070
Diferencia estandarizada de las características basales de los ensayos clínicos: Estudio metaepidemiológico
Standardized difference in baseline characteristics of clinical trials: A meta-epidemiological study
Laura Durango Villada1, Luz María Giraldo Echeverri2, Ricardo Buitrago Bach3, Jorge Hernando Donado Gómez4
Correspondencia: Jorge Hernando Donado Gómez. jdonado@hptu.org.co
RESUMEN
Objetivo: Determinar la diferencia de la media estandarizada para variables cuantitativas y cualitativas, explorando su impacto en ensayos clínicos controlados aleatorizados en función del tamaño de la muestra.
Metodología: Estudio observacional metaepidemiológico, incluyendo ensayos clínicos con grupos paralelos publicados entre enero de 2021 y agosto de 2022 en cuatro de las principales revistas médicas a nivel mundial. El criterio de exclusión fue la participación en ensayos clínicos con más de dos grupos o brazos.
Resultados: Se observó que el 99 % de los estudios incorporan variables demográficas (edad, sexo, raza o etnia), el 98 % abordan variables clínicas, el 45 % se centran en variables de tratamiento y el 23 % incluyen variables sociales (nivel educativo, estado civil).
En el análisis de la diferencia estandarizada según el tamaño de la muestra se encontró que este valor disminuye a medida que aumenta el número de participantes, con una media de 0,12 para el grupo con menos de 500 participantes y 0,02 para aquellos con más de 2000 integrantes.
Conclusiones: Los resultados indican que los estudios con mayores tamaños muestrales exhiben una diferencia de media estandarizada menor, revelando una tendencia inversamente proporcional. Este hallazgo sugiere la importancia de considerar el tamaño muestral al interpretar los resultados de los ensayos clínicos, destacando la relevancia de la consistencia y aplicabilidad de los hallazgos en estudios con mayores números de participantes.
Palabras clave: Ensayo clínico, tamaño de la muestra, análisis multivariante, características de estudios epidemiológicos, distribución estadística.
ABSTRACT
Objective: Establish the difference between standardized mean for quantitative and qualitative variables, exploring its impact in randomized controlled clinical trials based on their sample size.
Methodology: Observational, meta-epidemiological study. Inclusion criteria involved parallel-group clinical trials published between January 2021 and August 2022 in four major medical journals worldwide. The exclusion criteria were the participation in clinical trials with more than two groups or arms.
Results: It was observed that 99 % of the studies included demographic variables (age, sex, race, or ethnicity), 98 % clinical variables, 45 % treatment-related variables, and 23 % social variables (educational level, marital status).
In the analysis of the standardized difference according to sample size, it was found that this value decreased as the number of participants increased, with a mean of 0,12 for the group with fewer than 500 participants and 0,02 for those groups with more than 2000 participants.
Conclusions: Studies with larger sample sizes exhibit a tinier standardized mean difference, showing a tendency to be inversely proportional. This finding suggests the importance of considering the sample size when interpreting the results of clinical trials, highlighting the relevance of the consistency and applicability of the findings in studies with extensive numbers of participants.
Keywords: Clinical trial, sample size, multivariate analysis, epidemiological study characteristics, statistical distributions.
INTRODUCCIÓN
El ensayo clínico controlado aleatorizado (RCT), también conocido como estudio aleatorizado y controlado, se define como un diseño de investigación en el que uno o más sujetos participan de manera prospectiva, siendo sometidos a intervenciones asignadas de manera aleatoria, con el objetivo de medir los resultados y determinar el impacto de la intervención (1). La realización de este tipo de estudios exige una formulación clara de la pregunta de investigación y una metodología concisa (2). La aleatorización, procedimiento fundamental en el diseño experimental, se emplea para lograr una evaluación objetiva de los reales beneficios del tratamiento médico, minimizando así los sesgos de selección y confusión (1-6).
En concordancia con las recomendaciones de la declaración CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials), se sugiere presentar las características basales de los pacientes al momento de la aleatorización en una "tabla 1" (7). Estas características se expresan mediante frecuencias absolutas y relativas para variables categóricas, mientras que para variables continuas se utilizan medidas de tendencia central como la media y la desviación estándar, o la mediana y el rango intercuartil. La utilidad de esta tabla radica en su capacidad para visualizar posibles amenazas a la validez interna (diferencias accidentales entre los grupos) y externa del estudio (características a las que se pueden aplicar los resultados) (7). Sin embargo, surge un desafío al comparar diferentes grupos debido a las distintas unidades de medida utilizadas, lo que impide la combinación de resultados. Se ha reportado que hasta en un tercio de los rct publicados muestran diferencias entre los grupos al inicio (8). Para abordar este inconveniente, se recurre a un procedimiento matemático conocido como diferencia de media estandarizada (DME). La DME es una medida que permite comparar la magnitud de la diferencia entre dos grupos, eliminando las unidades de medida y facilitando la comparación entre estudios, lo que permite estandarizar los resultados. Se calcula como la diferencia entre las medias de los dos grupos, dividida por una medida de dispersión común, como la desviación estándar combinada de ambos grupos. Esta medida permite integrar y comparar datos provenientes de distintos estudios. Por ejemplo, en un estudio con dos grupos de pacientes, si el grupo 1 tiene una media de presión arterial de 130 mmHg y el grupo 2 de 125 mmHg, la DME proporcionaría una medida relativa que facilita la comparación de la diferencia entre los grupos, independientemente de las unidades de medida. Así, la DME se convierte en una herramienta clave para la comparación estandarizada de los resultados entre ensayos clínicos (2, 7-12).
El propósito de este estudio es describir de manera detallada la implementación adecuada de la "tabla 1", siguiendo los criterios del CONSORT, y establecer las diferencias estandarizadas para las variables cuantitativas y cualitativas en función del tamaño muestral en RCT publicados en revistas de alto factor de impacto (13).
MATERIALES Y MÉTODOS
Estudio observacional metaepidemiológico, con criterio de inclusión publicaciones científicas de tipo ensayos clínicos controlados (RST) de grupos paralelos publicados entre enero de 2021 y agosto de 2022 en destacadas revistas científicas, específicamente, Journal of the American Medical Association (JAMA), New England Journal of Medicine (NEJM), British Medical Journal (BMJ) y The Lancet. Como criterio de exclusión se descartaron ensayos con más de dos grupos o brazos.
La estimación del tamaño de muestra se basó en el estudio de Johnston et al. (14), considerando estudios descriptivos con una prevalencia esperada de 0,05 y una precisión objetivo en el intervalo de confianza de ± 0,04. La fórmula empleada fue
Donde W es el ancho del intervalo de confianza, σ es la desviación estándar y n el número de pacientes (14).
Se determinó que se requerían 100 estudios en total. La selección de muestras se llevó a cabo mediante un muestreo aleatorio simple, utilizando como marco muestral el conjunto total de RCT publicados durante el período de estudio.
Se estratificaron los ensayos clínicos en rangos de tamaño de muestra: < 500 pacientes, 500-1000, 1000-1500, 1500-2000 y > 2000 pacientes; se dividió en subgrupos de intervalos de 500 para presentar de una manera más homogéneas los tamaños muestrales de los diferentes estudios, ya que durante la revisión de la literatura seleccionada se evidenció gran heterogeneidad en el tamaño muestral de diversos artículos, algunos con muestras pequeñas y otros de mayor cantidad, por lo cual se consideró una forma organizada de agrupar los tamaños muestrales. De cada estudio seleccionado se extrajeron las variables categóricas y cuantitativas de la tabla correspondiente. Estas variables se clasificaron como dicotómicas, politómicas, ordinales o cuantitativas, y se estratificaron según su naturaleza social, demográfica, clínica o de tratamiento. Se prestó especial atención a aquellas variables representadas mediante media y desviación estándar o valores absolutos y relativos, utilizándose esta información para calcular la diferencia estandarizada, con un punto de corte de interés menor o igual a 0,1; ya que en la metodología propuesta por Peter C. Austin (2009) se argumenta que valores por debajo de 0.1 es equivalente a tener un coeficiente de phi de 0.05 (correlación insignificante entre las variables) (15).
Adicionalmente, se evaluó la inclusión de los valores de p y la presencia de intervalos de confianza en cada estudio. Para asegurar la calidad de los datos, se realizó una revisión aleatoria del 10 % de la información por parte de todos los autores.
Este estudio se adhiere a las recomendaciones para la realización de estudios meta-epidemiológicos (16-18). Dado su carácter metaepidemiológico y la ausencia de la participación directa de pacientes, no fue necesario obtener la aprobación de un comité de ética en investigación en seres humanos.
Al evaluar la presencia de intervalos de confianza (IC) y valores p en la tabla 1 de los diferentes ensayos clínicos, se destaca que su ausencia fue evidente en el total (100 %) de los estudios seleccionados.
Los resultados obtenidos acerca de las variables se detallan en la tabla 1. Se observa que el 99 % de los estudios incorpora variables demográficas (edad, sexo, raza o etnia), el 98 % aborda aspectos clínicos, el 45 % se centra en variables de tratamiento y el 23 % aborda elementos sociales, como nivel educativo y estado civil.
La diferencia de medias estandarizadas se aplicó a todas las variables presentes en cada ensayo clínico, revelando un conjunto de 2412 datos susceptibles al análisis (19). En el análisis detallado de los artículos se evidenció que los datos evaluados presentan una diferencia de medias de 0,08 ± 0,15, con un IC 95 % (0,07 - 0,08)
Adicionalmente, al explorar los resultados de la diferencia estandarizada en función del tamaño de muestra (ver gráfico 2), se observó que este valor tiende a disminuir a medida que aumenta la cantidad de participantes. Se registró una media de 0,12 para el grupo con menos de 500 participantes y 0,02 para aquellos con más de 2000 integrantes (ver tabla 2).
DISCUSIÓN
En el marco de este estudio metaepidemiológico se examinaron de manera aleatoria 100 ensayos clínicos de grupos paralelos, publicados en cuatro revistas de elevado factor de impacto, recolectando un total de 2412 variables en la tabla de características basales de los participantes. Se observó que los estudios con mayores tamaños muestrales exhiben una diferencia de media estandarizada menor, sugiriendo una tendencia inversamente proporcional. Esta observación reviste gran importancia, ya que fortalece tanto la validez interna como externa de los estudios, aumentando la confiabilidad de los resultados presentados en ensayos clínicos con mayores tamaños de muestra y permitiendo una mejor extrapolación de los hallazgos a diversas poblaciones (1-100).
Adicionalmente, se constató que los ensayos clínicos tienden a incorporar un mayor número de variables demográficas, clínicas y de tratamiento, dado que estas se encuentran estrechamente vinculadas al estado del paciente y a posibles desenlaces dentro de las intervenciones. La relevancia de este hallazgo radica en la consideración de que, dependiendo de la población estudiada, los resultados pueden ser aplicables solo a ciertos grupos de pacientes. Por ejemplo, los resultados de un estudio en personas mayores de 65 años pueden no ser confiables si se intenta extrapolarlos a una población de pacientes de 15 años. Además, la variabilidad en los mecanismos metabólicos entre géneros y grupos étnicos subraya la importancia de estudiar estas variables de forma individual, permitiendo así avanzar hacia una medicina personalizada y optimizar las terapias brindadas (21). Por otra parte, no se podría olvidar la importancia de las variables sociales en los rct, ya que, si bien son las que tienen menos datos registrados en los estudios clínicos, cada día cobra más importancia el hecho de ver al paciente holísticamente, lo que incluye el entorno socio-cultural en el cual de desarrollan las personas, puesto que muchas patologías tienen su génesis o exacerban su curso clínico por el entorno social del paciente.
Entre las fortalezas del estudio destaca el análisis de RCT provenientes de las principales revistas médicas a nivel mundial, el tamaño de muestra adecuado y el muestreo aleatorio de los artículos incluidos. No obstante, se reconoce como debilidad la falta de verificación de la adecuada validez interna de cada artículo seleccionado, limitando a los investigadores a evaluar su conformidad con estructuras de aleatorización, tamaños de muestra y la presencia de dos grupos para la comparación. Esta omisión puede pasar por alto errores frecuentes en el reclutamiento, aleatoriza-ción y tratamiento de los ensayos clínicos, los cuales representan fuentes potenciales de sesgo. Además, los resultados podrían no extrapolarse con certeza a revistas de menor factor de impacto o a aquellas de naturaleza no general (22). Entendiendo las limitaciones de la investigación actual, para investigaciones futuras se propone verificar de manera minuciosa la validez interna de cada artículo seleccionado para aumentar del mismo modo la validez interna del artículo en ejecución; además, se sugiere incluir ensayos con 3 o más columnas dentro de la "tabla 1" para tener un panorama aún más exacto con menos riesgo de sesgos.
En conclusión, se destaca la importancia de entender cómo se debe hacer correctamente una tabla 1 en los RST que se desarrollen en un futuro cercano, teniendo como lineamentos las bases que nos ofrece el CONSORT, ya que esto permite tener una mayor confiabilidad en la validez interna y externa de los estudios clínicos y permite un correcto estudio de los resultados de estos. Adicionalmente, que la diferencia de medias estandarizada es menor en los ensayos clínicos con mayores tamaños muestrales, evidenciando una disminución del 9.7% en la diferencia de medias estandarizada entre el grupo con menos de 500 pacientes y el grupo con más de 2000. Este hallazgo respalda la importancia de considerar el tamaño muestral en la interpretación y aplicabilidad de los resultados de los ensayos clínicos.
Se busca demostrar la aplicabilidad de la investigación aun en entornos con menor capacidad investigativa; ya que de no ser posible realizar algunas mediciones que pudiesen ser importante en los ensayos clínicos, al aumentar el número de muestra se asegura un mejoramiento sobre sus resultados y su validez externa.
Para zonas con menores recursos se recomienda evaluar el beneficio de realizar menos proyectos investigativos pero que cuenten mayores tamaños muestrales para no desperdiciar recursos con múltiples investigaciones con tamaños muestrales poco significativos.
Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
1 Médica general, Universidad Pontificia Bolivariana, Medellín (Colombia). lauradurvil@gmail.com. https://orcid.org/0009-0003-5315-4847
2 Médica general, Universidad Pontificia Bolivariana, Medellín (Colombia). medicinaluzmaria@gmail.com. https://orcid.org/0000-0001-5050-7238
3 Médico general, Universidad Pontificia Bolivariana, Medellín (Colombia). rbuitragob@gmail.com. https://orcid.org/0000-0002-6292-7018
4 Médico internista y epidemiólogo, Hospital Pablo Tobón Uribe. Profesor titular, Universidad Pontificia Bolivariana, Medellín (Colombia). jdonado@hptu.org.co. https://orcid.org/0000-0001-8581-2267
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