ARTÍCULO ORIGINAL / ORIGINAL ARTICLE

Análisis de los factores inmunohistopatológicos (receptores hormonales, estrógenos, progesterona y ERB-2) asociados al pronóstico del cáncer de mama en la población de Barranquilla (2004- 2005)

Analysis of the immunohistopathological factors (hormonal receptors, estrogen, progesterone and ERB-2) associated to the prognosis of breast cancer in the population from Barranquilla (2004- 2005)

Luz Alba Silvera Arenas¹, Clara Cáez², Patricia Camargo², Yanire Castro², Andrea Moreno², Carlos Rodríguez², Diana Villalba³, Marcos Rosillo⁴, Raúl García⁴

Resumen

Objetivo: Estudiar los patrones de expresión de los receptores de estrógenos, progestagenos y erb-2 en 85 pacientes atendidas en dos laboratorios de patología de Barranquilla. De Julio del 2004 a diciembre del 2005.

Material y metodos: Estudio Descriptivo de corte. Se utilizaron 85 muestras incluidas en parafina de pacientes con diagnóstico de cáncer de mama para lo cual, se realizaron estudios inmunohistoquimicos con técnicas de peroxidasa - antiperoxidasa, se utilizaron anticuerpos monoclonales Dako contra estrógenos, progestagenos y ebr-2. Resultados: Se observó carcinomain situ (4), cáncer mesenquimal (1), carcinoma lobulillar (1) y resto carcinomas ductales infiltrantes grados I, IIy III. La inmunohistoquímica mostró positividad para estrógeno y progestágeno a nivel intracelular en 73 casos y negativos para erb-2,11 fueron negativos para estrógeno y progestágeno, uno fue positivo para ebr-2. Conclusiones: 1. El carcinoma ductal infiltrante grado IIy III fue laforma histológica que se presentó con mayor frecuencia (80) casos.

2. El 88,23 % de los casos fueron estrógeno y progestágeno positivos.

3. La relación entre el componente histológico y receptores hormonales positivos, sugieren buen pronóstico.

Palabras claves: Cáncer de mama, receptores de estrógenos, receptores de progesterona, ERB-2.

Abstract

Objectives: To study the patterns of expression of the estrogen, progestagens and erb-2 receptors in 85 patients attended in two pathology laboratories from Barranquilla, from July 2004 to December 2005

Material and methods: This is a descriptive study of cohort. 104 cases were reviewed and 18 were excluded by lack of data. Inmunohistochemistry studies with techniques of peroxidase - antiperoxidase were made, for which Dako monoclonals antibodies against estrogens, progestagens and ebr-2 were used.

Results: Four neoplasias were classified as carcinoma in situ, one mesenquimal cancer, one lobulillar carcinoma and the others were infiltrating ductal carcinomas grade I, II and III. The immunohistochemistry studies showed positivity for estrogens and progestagen at the intracellular level in 73 cases and negativity to erb-2,11 were negative for both estrogen and progestagen and one was positive to ebr-2.

Conclusions: l.The infiltrating ductal carcinoma grades II and III were the histological presentation that appears most frequently (80) cases.

2. 88.03 % of the cases were positive for estrogens and progestagens.

3. The relation between the histological component and the hormonal receptors positivity, suggests a good prognosis.

Key words: Breast cancer, estrogen receptors, progestagen receptors, ERB-2, prognosis.

INTRODUCCIÓN

El cáncer de mama afecta a un importante número de mujeres a partir de la segunda década de la vida y constituye una de las principales causas de morbimortalidad en la población mundial; diez millones de casos nuevos son detectados cada año y seis millones de personas mueren por la enfermedad (1,2,3,4). En países desarrollados, una de cada nueve mujeres desarrolla cáncer de mama a lo largo de su vida y la tercera parte de ellas muere debido a esta neoplasia (2). En los Estados Unidos de Norteamérica, 12.5% de las mujeres tiene cáncer de mama, y el 3.5% fallece anualmente. En México, la incidencia de cáncer mamario es de 18.3 por 100 mil habitantes, con edad promedio de presentación de 48 años anualmente. En Cataluña, el cáncer de mama causó la muerte a 1.015 mujeres durante 1990. El cáncer de mama constituye la primera causa de muerte en mujeres entre los 35 y 64 años de edad, lo que representa una pérdida muy alta de personas en su etapa activa laboral (5, 6).

El Instituto Nacional de Cancerología en 1995 informó que en Colombia el cáncer de seno representaba la tercera causa de muerte por tumores malignos, 9.8%, después del cáncer gástrico y el cáncer de cuello uterino. Es la segunda neoplasia maligna más frecuente en mujeres, después del cáncer de cuello uterino; además, es la mayor causa de muerte en mujeres entre los 15 y 54 años, y específicamente en Cali, según información obtenida del Registro Poblacional de Cáncer de Cali (RPCC), Departamento de Patología, Universidad del Valle. Esta neoplasia presenta la mayor incidencia por encima del cáncer de cuello uterino (7, 8).

En Barranquilla, en un estudio realizado por la Universidad Libre y la Secretaría de Salud Municipal, el cáncer de mama representó la neoplasia de mayor incidencia y prevalencia entre la mujeres de 20 a 65 años, en el 2004, seguido del cáncer de cérvix (11).

Entre los factores pronósticos importantes en el cáncer de mama se encuentran la edad de la paciente, el tamaño del tumor, el grado histológico, el subtipo histológico, la presencia de metástasis a ganglios linfáticos y la presencia de receptores hormonales estrógenos y progestágenos, que junto a algunos marcadores tumorales tipo erb2, P53 se tornan importante como factores pronósticos en los pacientes con cáncer de mama (5, 6). Estos últimos han cobrado gran relevancia en los últimos años, siendo objeto de investigaciones debido a que influyen de manera significativa en el pronóstico de la paciente y en la conducta médica que se debe seguir (9, 10).

Los marcadores tumorales parecen tener un papel fundamental en la evaluación del pronóstico del cáncer de mama. Su uso ha crecido mucho en los últimos años. Algunos marcadores tumorales, según la literatura, son importantes para predecir el pronóstico del cáncer de mama: receptores hormonales (receptores de estrógeno y receptores de progesterona), c-erb-2 y p53. Los receptores hormonales (RH) son los menos polémicos, y los tumores positivos para estos marcadores generalmente presentan menor tamaño, menor grado histológico y nuclear, una mejor respuesta a la terapia hormonal y un mejor pronóstico (10, 12, 13).

Los receptores hormonales (RH) son proteínas que se ligan a las hormonas circulantes, mediando sus efectos celulares. Son los más estudiados en carcinomas de mama. Desde que fue demostrado que el crecimiento de los carcinomas de mama es regulado por estrógenos, la presencia de receptores específicos para estrógenos en tumores mamarios y la terapia supresora de esta hormona ha producido remisión clínica en pacientes con carcinoma de mama. Los tumores que responden a la terapia hormonal expresan altos niveles de receptores de estrógeno, en cuanto que los tumores que no responden tienen niveles bajos o indetectables (14, 15, 16).

La determinación de receptores estrogénicos (RE) y de progesterona (RP) en las biopsias de carcinomas infiltrantes antes del comienzo de las medidas terapéuticas se ha hecho una práctica habitual en el tratamiento de pacientes con carcinoma de mama. La utilidad clínica de los receptores hormonales se inició en la década de los ochenta; años después se confirmó su correlación con el grado tumoral. La mayoría de los autores muestra que existe una asociación positiva entre la presencia de RH y un pronóstico más favorable (17,18,19,20,21).

MATERIALES Y MÉTODOS

En este estudio se revisaron 104 casos enviados para estudio a los laboratorios de patología de los Drs. Marcos Rosillo y Raúl García, en el período comprendido entre julio de 2004 y diciembre de 2005. Se descartaron 19 por falta de datos en las historias. En el estudio macroscópico se evaluó tamaño del tumor, color, ganglios locales y regionales. Para el estudio microscópico se utilizó coloración con hematoxilina-eosina para observar la morfología y clasificar las neoplasias. Para estudiar la expresión de receptores para estrógenos progestágenos y erb-2. Se realizaron estudios inmunohistoquímicos con técnicas de peroxidasas - antiperosidasa, con el uso de anticuerpos monoclonales Dako.

RESULTADOS

De los 85 casos estudiados, cuatro neoplasias fueron diagnosticadas como carcinoma in situ, una, cáncer mesenquimal, una, carcinoma lobulillar y el resto carcinomas ductales infiltrantes grados uno y dos. En los estudios in-munohistoquímicos se observó positividad

para estrógenos y progestágenos a nivel intracelular en 73 casos y negativos para erb-2, 11 fueron negativos para estrógeno y progestágeno y uno de éstos fue positivo para erb-2.

Ver Figuras

DISCUSIÓN

El carcinoma mamario representa una enfermedad clonal. Esto indica que una única célula transformada puede generar una serie de mutaciones somáticas (adquiridas) o de la línea germinal (heredadas) es capaz de expresar todo el potencial maligno en una serie de sucesos que se producen de forma secuencial y aleatoria. Por esto, el cáncer de mama puede existir durante un largo período como enfermedad no invasora o como enfermedad invasora pero no metastásica. Este hecho conlleva a no ser diagnosticado a tiempo y tratado adecuadamente (10, 14).

Existen una serie de factores de riesgo que contribuyen al desarrollo de la enfermedad y que son determinantes en el tratamiento y pronóstico de la misma; entre ellos encontramos: predisposición genética, edad avanzada, enfermedadmamariaproliferativa,carcinoma de la mama contralateral o del endometrio, influencia geográfica, de la vida reproductiva, aumenta la probabilidad con la menarquia precoz y la menopausia tardía, es más frecuente en mujeres nulíparas, obesas, primer hijo después de los treinta, ciclos anovulatorios, entre otros (10, 28, 29).

En cuanto a la predisposición genética, los antecedentes familiares representan un factor de riesgo para el cáncer de mama; entre el 5 y el 10% de los cánceres de mama son atribuibles a la herencia de un gen autosómico dominante. La probabilidad de la herencia genética aumenta cuando son múltiples los familiares afectados y el cáncer aparece a edades tempranas. Las mutaciones de la línea germinal en los genes BRCA1, BRCA2, gen supresor tumoral p53, en un locus del cromosoma 10q y en el gen ATM (ataxia -telangiectasia) explican la mayor parte de los cánceres familiares con herencia autonómica (30, 31).

Los factores pronósticos que pueden modular la evolución clínica de las pacientes con cáncer de mama son muy variables, debido a que existen diferentes patrones de crecimiento y variadas respuestas al tratamiento sistémico. Entre éstos se encuentran: la presencia o ausencia de receptores hormonales en circulación y en los tejidos de la neoplasia, la edad de la paciente, tamaño del tumor, grado de diferenciación, si es alto o bajo, la extensión del tumor local y a distancia, presencia o ausencia de ganglios (27, 28, 32).

Los resultados muestran que la mayor incidencia y prevalencia de cáncer de mama se presentó entre los 50 a 59 años, correspondiendo al 33,17%; seguido de las pacientes de 40 a 49 años, con un 25,88% (tabla 1, gráfico 1); estas edades coinciden con la perimenopausia, menopausia y posmenopausia, momentos fisiológicos en los que más se presenta cáncer de seno. En Colombia, de acuerdo con estudios realizados por el Instituto Nacional de Cancerología, el rango de edad que presenta mayor prevalencia se encuentra entre 45 a 54 años a nivel nacional. En el municipio de Barranquilla el registro poblacional de 2004 demostró que la edad con mayor prevalencia para cáncer de mama se encuentra entre los 45 y 65 años (28, 35).

Según el subtipo histológico, el carcinoma de mama se puede clasificar en: carcinoma no infiltrante o in situ y carcinoma infiltrante. El carcinoma in situ es clasificado en ductal y lobulillar según la similitud de las estructuras afectadas, como son conductos o lobulillos respectivamente. El carcinoma infiltrante se clasifica en ductal (convencional), lobulillar, tubular / cribiforme, coloide (mucinoso), medular y papilar (10, 14).

El tipo histológico encontrado con mayor frecuencia en este estudio fue el carcinoma ductal infiltrante, grado dos y tres, siguiendo los criterios modificados de Bloom y Richardson (32, 33, 34, 35, 36). Estos autores combinan el grado nuclear, la formación de túbulos y el índice mitótico y lo clasifican en grado I, II y III. Se encuentra que más del 80% de los pacientes con grado tumoral I sobreviven 16 años, y que el 60% de las mujeres con grado II y III sobreviven el mismo tiempo. Además se encontraron otros subtipos histológicos: carcinoma in situ, 4 casos, lo que equivale al 4,97% del total; lobulillar, 1 caso, 1,16% de toda la población estudiada (figuras 1, 2, 3,4 ).

De acuerdo con los datos suministrados por el Instituto Nacional de Cancerología en el 2003, con relación al tipo histológico, el 79% de los casos fueron carcinoma ductal infiltrante, seguido por el carcinoma coloide con un 2.5% de los casos, y el lobulillar, con 2.4% (4, 5).

La literatura ha demostrado que la supervivencia a 30 años en mujeres con algunos tipos especiales de carcinomas infiltrantes (tubular, coloide, medular, lobulillar, papilar) es superior al 60%, en comparación con la tasa menor del 20% en mujeres con carcinomas convencionales o ductales. Los carcinomas lobular y coloidal presentan un pronóstico excepcionalmente bueno. No obstante, si el tumor no tiene un tipo histológico "puro", y existen factores de mal pronóstico, como el tamaño tumoral grande, el grado nuclear alto o la afección de ganglios linfáticos, el pronóstico favorable puede estrecharse o desaparecer (30, 37).

El estudio mostró que el 88,23% de las neoplasias presentaron receptores positivos para estrógenos. Al analizar estos datos con los encontrados en otros estudios en los cuales se reporta que del 55 al 85% de los carcinomas primarios de mama, y del 45% al 55% de sus metástasis son receptores estrogénicos positivos (RE+), estos tumores se presentan con mayor frecuencia en mujeres posmenopáusicas (mayores de 50 años). También se ha demostrado que responden a la administración de terapia hormonal entre el 55 y el 60% de las mujeres con tumores RE+ y alrededor del 8% de las mujeres con receptores estrogénicos negativos (RE-) en el tumor.

Además, los tumores RE- muestran una mejor respuesta a las quimioterapias citotóxicas. Los tumores que son mejor diferenciados son más probablemente RE+ y tienen un pronóstico relativamente mejor (22 ,25, 38).

Del 70 al 74% de los tumores con positividad para receptores estrogénicos regresa tras la manipulación hormonal, mientras que sólo el 5% de los tumores negativos presenta esta respuesta. Las tasas más elevadas de respuesta se observan en pacientes cuyos tuores presentan receptores para estrógenos y progesterona (21, 23, 39, 40).

En este trabajo se demostró en la población estudiada que el 81,17% de los tumores presentaron receptores progestágeno (RP) positivo. En otros estudios se ha demostrado que aproximadamente del 45 al 60% de los cánceres de mama primarios y metastáticos expresan RP. La presencia de RE y RP en el mismo tumor aumenta la probabilidad de respuesta a los tratamientos hormonales desde un 55% observado en pacientes con tumores RE+ a un 75 y 80%. Los receptores de progesterona no tan valorados como los receptores de estrógeno para predecir la conducta de los carcinomas de mama, y la pérdida de RP por las células tumorales está asociada con peor pronóstico. También se ha observado una fuerte correlación entre el grado histológico y los receptores hormonales. Es por esto que en la actualidad la determinación de RE y RP son considerados uno de los más importantes datos a ser valorados en el tumor. Sus resultados se utilizan para tomar decisiones terapéuticas y se consideran indicadores pronósticos independientes.

El erb-2, proto oncogen relacionado con un mal pronóstico en el cáncer de mama, es considerado un gen mutagénico; se expresa en las membranas celulares de las células neoplásicas cuando se utilizan técnicas de inmunohistoquímica. Su presencia indica un alto índice mitótico y proliferación celular exacerbada, por presentar estructura semejante al factor de crecimiento epidermal. No se expresa en carcinomas in situ y en el 10% de los carcinomas medulares. Su expresión se relaciona con recidivas locales, a ganglios regionales y a distancia, lo que sugiere un mal pronóstico (55, 58, 59). En este estudio sólo se expresó en uno de los casos estudiados, lo que equivale al 1,16%. En la literatura es reportada su expresión entre el 10 a 20% de los casos.

CONCLUSIONES

1. La edad conmayor prevalencia encontrada en la población estudiada fue de 40 a 59 años.

2. El tipo histológico más frecuentemente encontrado fue carcinoma ductalinfiltrante grado II y IIIl, lo que coincide con la población mundial.

3. El 88,23 % de los casos fueron estrógenos y progestagenos positivos.

4. Existe una relación importante entre el componente histológico y la positividad para receptores hormonales, lo cual sugiere un buen pronóstico.

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Notas

¹ Docente Departamento de Ciencias Básicas Médicas. Coordinador Línea Inmunohistoquímica y Matriz Extracelular, Universidad del Norte, Barranquilla (Colombia). lsilvera@uninorte.edu.co

² Estudiantes X semestre de Medicina, Universidad del Norte.

³ Médico egresado Universidad del Norte

⁴ Médicos patólogos, Línea Inmunhistoquímica y Matriz Extracelular, Universidad del Norte, Barranquilla (Colombia)