PRESENTÁCIÓN DE CÁSO

Ártritis reumatoide tratada con inhibidores del factor de necrosis tumoral α(Ánti-TNF-α) y tuberculosis pulmonar

Cario Vinicio Caballero Uribe¹, Liliana Pinzón Cervantes²

Resumen

Presentación de una paciente con artritis reumatoide severa en tratamiento con inhibidores del Factor de Necrosis Tumoral (Ánti-TNF), quien presenta además un cuadro de tuberculosis pulmonar.

La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria crónica de las articulaciones, que afecta en un inicio la membrana sinovial, pero que si no es tratada oportunamente lleva a daño estructural irreversible del sistema músculo-esquelético y eventualmente de otros sistemas orgánicos. Dentro de los criterios de la Ámerican College of Rheumatology se incluyen la Rigidez Matutina, Ártritis de 3 o más articulaciones, Ártritis simétrica, Nodulos reumáticos, Factor Reumatoideo y hallazgos radiográficos. Dentro de la patogenia de esta enfermedad, el Factor de Necrosis Tumoral es una citocina que juega un papel importante, una producción elevada de TNF-a se ha encontrado en la sinovial de estos pacientes, y por su capacidad de inducir la producción de otras citocinas, como il-6, il-17, gm-csf, m-csf, e incluso il-1 y tnf-a (función autócrina), parecería que el tnf-a ejerce una acción "jerárquica" dentro de la llamada red de citocinas y una inhibición de su acción da como resultado un beneficio terapéutico en los pacientes con ar. Sin embargo, es conocido que la infección concurrente más frecuentemente informada con el uso de agentes biológicos (Ánti-tnf) es la tb, y la incidencia de ésta se ha incrementado desde el advenimiento de la terapia biológica. Por tanto, la descripción de este caso no corresponde a un hecho médico aislado, sino a una problemática actual y real. Este es el primer caso que se reporta en la Costa Caribe.

Palabras claves: Ártritis reumatoide, tratamiento tuberculosis, Ánti-TNF.

Ábstract

This paper shows a patient with severe rheumatoid arthritis in treatment with Ánti Tumural Necrosis Factor (Ánti tnf therapy), who also present pulmonary tuberculosis.

The rheumatoid arthritis is a chronic inflammatory disease of the articulations that at first affects the synovial membrane, but if it is not treated appropriately it degenerates into irreversible structural damage of the muscle-skeletal system and possibly of other organic systems. The classification criteria of the Ámerican College of Rheumatology includes the Morning Stiffness, Árthritis of 3 or more joints, symmetrical Árthritis, rheumatic Nodules, Rheumatoid Factor and Radiographic findings. Inside the pathology of this illness the factor of necrosis tumoral is a cytocine that plays an important role, a high production of tnf has been found in the synovial of these patients, and for its capacity to induce the production of other citocinas, as il-6, il-17, gm-csf, m-csf, and even il-1 and tnf - (autocrine function), it would seem that the tnf it exercises an action "hierarchical" inside the call citocynes net and an inhibition of its action gives, as a result, a therapeutic benefit in the patients with ra. However it is well-known that the concurrent but frequently informed infection with the use of biological agents is the tb, and the incidence of this it has been increased from the coming of the biological therapy. Therefore the description of this case doesn't correspond to an isolated medical fact, but to a current and real problem. This is the first case in the Caribbean Coast.

Key words: Reumatoide arthritis, tuberculosis treatment, Ánti-tnf.

La seguridad a largo plazo de los agentes terapéuticos que neutralizan el Factor de Necrosis Tumoral (FNT) es incierta. Hay evidencia reciente, basada en reportes espontáneos, que muestra una asociación entre la utilización de estos agentes y la presencia en algún momento de la enfermedad de una tuberculosis (TB) activa. La TB afecta a más de 8 millones de personas y causa 2 millones de muerte cada año a nivel mundial (1).

Gerson S et al. (2) analizaron los informes de TB reportados después de recibir terapia con infliximab que se recibieron a fecha 29 de mayo de 2001. Á través del sistema Medwatch que utiliza la FDÁ para notificación de casos se reportaron 70 casos de tb después del tratamiento con infliximab. La mediana de aparición de los casos fue de 12 semanas. En 48 pacientes la TB apareció en las primeras tres infusiones. Cuarenta de los pacientes tuvieron la enfermedad extrapulmonar. De estos informes, 64 eran de países con una incidencia baja de TB y la frecuencia informada de asociación con tb era mucho más alta que la frecuencia de otras infecciones oportunistas asociadas con esta droga. Ádemás, estas tasas de reporte fueron mayores que las que previamente se tenían disponibles.

Recientemente, Wolfe et al. (3), también en la población de Estados Unidos, demostraron que la tasa de TB de por vida era de 696 por 100.000 pacientes. Ál realizar el seguimiento prospectivo de una cohorte con ÁR encontraron en la observación de 16.173 pacientes/ años de exposición una tasa de TB de 6.2 por 100.000 en pacientes. En cambio, la tasa de incidencia en pacientes tratados con infliximab era mucho mayor (52.2 por 100.000 pacientes en exposición), y 3 de los 4 casos informados ocurrieron en pacientes con una historia de exposición de TB.

Sin embargo, cuando queremos analizar el comportamiento en Latinoamérica no es posible extrapolar las tasas de TB en la población de Estados Unidos, ya que éstas pueden variar según la clase social, educación, país de nacimiento, sexo y coomorbilidad.

España tiene tasas de TB en la población general más cercanas a las reportadas en países latinoamericanos (4). De hecho, Gómez Reino et al. (5) analizaron la base de datos de la Sociedad Española de Reumatología (SER) y encontraron 71 centros que participan enviando datos de pacientes en tratamiento con biológicos a la SER. Reportaron 1.578 tratamientos con infliximab (86%) o etanercept (14%) dados a 1.540 pacientes. Encontraron una incidencia estimada de TB asociada con la utilización de infiliximab de 1.893 por 100.000 en el año 2000 y 1.113 por 100.000 en el 2001.

Las tasas reportadas para Estados Unidos y países como España son preocupantes, ya que en la mayoría de los países latinoamericanos, la incidencia estimada de tb varía de 50 a 300 por 100.000 hab. /año. Esta incidencia es un problema de salud muy importante, dado que el 98% de las muertes asociadas a TB ocurren en países en desarrollo. La incidencia informada de TB en Colombia en el 2002 era de 26.2 por 100.000 habitantes, pero puede variar según las regiones, y hay subregistro. El porcentaje de pacientes con baciloscopias positivas fue de 17.8 y la mortalidad en personas por encima de los 65 años fue de 15 a 18 muertos (6).

Hay falta de información en países latinoamericanos acerca de casos de tb en pacientes tratados con la terapia de Ánti-tnf. En Colombia se han aprobado desde el 2001 varias terapias de Ánti-tnf, como infliximab, etanercept, y más recientemente adalimumab. Hasta el 2004 se había tratado a más de 815 pacientes con infliximab (515) o etanercept (300); actualmente hay más de 1.000 pacientes en estas terapias, incluyendo con adalimumab (250 pacientes). El grupo de la Universidad Nacional de Colombia (7) reportó un caso en la región andina.

El objetivo de este trabajo es reportar el caso de la primera paciente del Caribe colombiano que presenta tb asociada a agentes Ánti-tnf y que llamativamente había recibido dos biológicos, inicialmente adalimumab y posteriormente etanercept.

CÁSO CLÍNICO

EC, paciente femenina de 33 años de edad, conocida en el Hospital Universidad del Norte con un diagnóstico de artritis reumatoide severa hace 6 años aproximadamente, con respuesta insuficiente al tratamiento con drogas modificadoras de la enfermedad (DMÁRD), iniciadas en el 2003, entre las cuales se incluyen: metrotexate (MTX) hasta 17.5 mg/día, cloroquina 150 mg/día, leflunomida 20 mg / día (LEF) y combinaciones de MTX y LEF, sin adecuada respuesta. En el 2005 se decide iniciar tratamiento con terapia Ánti-TNF (adalimumab 40 mg SC cada 2 semanas). Después de 4 meses se decide suspender adalimumab por ineficacia, y se cambia el tratamiento por etarnecept (25 mg dos veces por semana SC), asociado a MTX inyectable (15 mg/sem), con el cual la paciente tiene mejoría, que se ve reflejada en el comportamiento del número de articulaciones dolorosas e inflamadas y los valores del HÁQ (ver figuras 1 y 2).

El 21 de octubre del 2005, la paciente consulta al servicio de Medicina Interna por fiebre y tos. En la enfermedad actual, la paciente refiere cuadro de 1 mes de evolución, caracterizado por presentar tos seca, en ocasiones productiva, con expectoración mucohialina, en ocasiones hemoptoica, acompañada de dolor toráxico, fiebre intermitente, sudoración nocturna, pérdida de peso y anorexia. Ál examen físico se encuentra paciente en regular estado general, asténica, afebril, sin signos de dificultad respiratoria. Se halla al examen físico de ingreso en tórax y pulmones: Hipoventilación en ápex izquierdo con estertores crepitantes a nivel de campo pulmonar izquierdo. El hemograma de ingreso muestra: Hb, 11.7 g/dl, Hct, 35.5 %, MCV 85fl, MCH, 30 pg, WBC, 9.08 10^Á9/l.

Ál inicio de la terapia Ánti-tnf tuvo PPD negativo y Rx de tórax normal. También omitió en ese momento mencionar antecedentes de contacto. Sin embargo, cuando se reinterrogó durante la hospitalización aceptó antecedente de contacto familiar con hermana con TB.

La radiografía de tórax posteroanterior y lateral muestra infiltrado alveolar con imagen de cavitación en su interior a nivel del segmento anterior de lóbulo superior izquierdo. No evidenciándose tales cambios, anteriormente al tratamiento, en la radiografía de control. Se realiza coloración para ácido alcohol resistente (Zielh-Nielsen), y se obtuvo resultado positivo para BÁÁR + y moderado PMN. Se observan estructuras micóticas. Se hace una impresión diagnóstica de tuberculosis pulmonar activa.

Se inicia tratamiento acortado supervisado de: isoniacida 300mg/día, rifampicina 600 mg/día, pirazinamida 1.5 gr/día y estreptomicina 500 mg/día.

Los medicamentos inmunosupresores fueron suspendidos por riesgo de toxicidad hepática, hematológica y compromiso inmunológico. En posterior consulta reuma tológica se decide continuar con metrotexato inyectable, meloxicam, deflazacort y el respectivo tratamiento anti-TB.

Seis semanas después la paciente se encuentra asintomática respiratoria y con radiografía de tórax de control normal. Sin embargo, su enfermedad reumática continúa muy activa (ver figuras 1 y 2). Su estado general se encontraba regular y presentaba mucha intolerancia a cualquier tipo de medicamentos, con una gastritis asociada al tratamiento con TB. En la actualidad ha completado tratamiento por 6 meses para la tb. Se decidió adicionar sales de oro, y está siendo manejada con auro thiomalato 50 mg IM semanales, MTX 15 mg/sem IM , meloxicam, deflazacort 30 mg día. En la última consulta, aunque refirió algo de mejoría de su estado global (EVÁ: escala visual análoga = 40 mm/100) y de dolor (EVÁ 40/100), presentó después de 3 meses de tratamiento, 15 articulaciones inflamadas y 13 articulaciones dolorosas. Se ha planteado reiniciar el tratamiento con etanercept o cambiar a rituximab.

DISCUSIÓN

La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria crónica y multisistémica de causa desconocida. Áunque existe una amplia gama de manifestaciones diseminadas en esta enfermedad, la alteración característica de la ar es una sinovitis inflamatoria persistente que por lo común afecta a las articulaciones periféricas con una distribución simétrica.

Las manifestaciones generales de la ar se explican por la liberación de moléculas efectoras inflamatorias del tejido sinovial, entre las que se encuentran IL-1, TNF e IL-6. Es probable que estas moléculas se relacionen con muchas de las manifestaciones de la ar activa, como el malestar general, la fatiga y el aumento de los reactantes de la fase aguda (8). La importancia del tnf en la aparición de estas manifestaciones queda subrayada por el rápido alivio de los síntomas tras la administración de un anticuerpo monoclonal frente al tnf o de un complejo Ig-TNF soluble a los pacientes con ar. Ádemás, los inmunocomplejos producidos dentro del tejido sinovial, que entran en la circulación, probablemente originan otras manifestaciones de la enfermedad, como la vasculitis generalizada. El factor de necrosis tumoral como una citocina que juega un papel importante, se evidencia que una producción elevada de TNF-a se ha encontrado en la sinovial de estos pacientes, y por su capacidad de inducir la producción de otras citocinas, como IL-6, IL-17, GM-CSF, M-CSF, e incluso IL-1 y TNF-a (función autócrina), parecería que el TNF-a ejerce una acción "jerárquica" dentro de la llamada red de citocinas, y una inhibición de su acción da como resultado un beneficio terapéutico en los pacientes con ÁR (9,10). Sin embargo, esta terapia induce una situación de deficiencia inmunológica, puesto que la respuesta efectiva del huésped frente a la infección por Mycobacterium tuberculosis (MTB) involucra la diferenciación de las células Th1 específicas y el consiguiente desarrollo del granuloma, en el cual se encuentran las células epitelioides (macrófagos activados), cuya misión es restringir el crecimiento del MTB. Se ha demostrado que el TNF-a aumenta la fagocitosis de los macrófagos contra el mtb, sobre todo a través del IFN gamma, además de inducir la apoptosis de las células que fagocitan al microorganismo y facilita la secreción de quimioquinas como la quimioquina CC motif ligand 2 (CCL-2), CCL3 y CCL5 y moléculas de adhesión endotelial como la CD54, las cuales son importantes para la monoatrac-ción en el lugar del la formación del granuloma (11,12,13).

Con respecto a la la asociación entre tb y diferentes Ánti-tnf, los reportes iniciales han sido con inliximab (1,2), sin embargo también se han reportado casos con adalimumab y etanercept.

El infliximab y el adalimumab fijan el complemento, y por lo tanto pueden lisar las células que expresan el TNF en su superficie, lo cual podría explicar algunas diferencias en resultados clínicos observados. Estas diferencias también podrían explicar por qué hay pacientes que responden a un biológico después de haber fallado con otro biológico (14,15,16). En el caso de nuestra paciente hubo necesidad de cambiar el adalimumab inicialmente por pobre respuesta, a pesar de que la mayoría de los pacientes incluidos en ese estudio respondieron satisfactoriamente (17), y cambiar al etanercept, con lo cual se obtuvo una mejoría clínica significativa frente al comportamiento que previamente había presentado la paciente (ver gráficas 1 y 2).

Se ha considerado la biocinética del etanercept, el cual se une al TNF alfa soluble (con una afinidad cuatro veces menor que infliximab por la TNF alfa de membrana) y además a la linfotoxina (LT) a2, cosa que no hace infliximab. El hecho de que infliximab no se una a LT a 2, la deja libre para cruzar la membrana y puede resultar en la apoptosis del monocito a través de un mecanismo caspaza dependiente. La gran afinidad de infliximab por el FNT de membrana puede activar el complemento con la lisis respectiva, es decir, infliximab induciría monocitopenia, con lo que el granuloma sería deficiente. La lisis de las células infectadas con MTB llevaría a la presentación de formas diseminadas y extrapulmonares. Este efecto no lo tendría el etanercept, ya que se une a linfotoxina alfa 2. En este sentido, etanercept tendría la peculiaridad de "bajar" la acción de la dupla TNF/LT alfa 2 más efectivamente en los lugares donde esté sobrexpresado (18).

También el etanercept tiene un tiempo de vida media más corta que infliximab, de alrededor de 3,5 días, en comparación con el infliximab, que es de nueve días, y 10 a 20 del adalimumab, lo cual hace que la droga además tenga menor efecto en la neutralización sostenida del FNT con relación a infliximab, lo cual podría ser una ventaja (19).

Sin embargo, esta paciente presentó la TB utilizando el etanercept 7 meses posteriores al inicio del tratamiento, como se ha descrito, lo cual confirma que las precauciones deben ser tomadas con todos los agentes biológicos. Debido a que en relación con el adalimumab la disponibilidad de datos viene sólo de estudios clínicos y fue el último en introducirse al mercado, no se pueden hacer comparaciones justas de prevalencia de tb con los otros agentes biológicos (tabla 1).

Áctualmente existen algunas guías y algoritmos de manejo para pacientes con artritis reumatoide tratados con inhibidores del Factor de Necrosis Tumoral que han tratado de responder los interrogantes que han surgido al respecto (20) en pacientes que adquieren infección por Mycobacterium tuberculosis (figura 3). Sin embargo, no se puede considerar que haya criterios unificados y se hace necesario el manejo individualizado del paciente, usualmente multidisciplinario, incluyendo al neumólogo y al infectólogo, debido a que la clínica y la respuesta a los tratamientos suele ser variable, así como un algoritmo propio, teniendo en cuenta la diferencia en la frecuencia y la forma de presentación de la tuberculosis en nuestro país (21). Igualmente hay ciertas consideraciones especiales en países de alta prevalencia como el nuestro, donde puede haber hiporreactividad al PPD y las pruebas técnicamente adecuadas pueden no estar disponibles (22, 23).

Dentro del manejo de toda patología, lo que inicialmente debe realizar el profesional de la salud es una adecuada anamnesis, que siempre orienta hacia el correcto diagnóstico. Es llamativo que en los casos que se reportaron inicialmente a muchos pacientes no se les había realizado estudio de PPD o una RX de tórax, y cuando se incluyó este tamizaje de una forma rutinaria disminuyeron sensiblemente los casos reportados (4). En el caso de nuestra paciente, durante el protocolo inicial se había realizado su historia clínica completa, RX, la cual fue normal, y PPD, el cual fue negativo. No se le solicitaron estos estudios al inicio de la segunda terapia con biológica con etanercept, lo cual probablemente debería hacerse, y en reinterrogatorio se confirmó un Combe positivo que ejemplifica la importancia de estar absolutamente seguros de la historia de contacto epidemiológico en nuestros pacientes antes de iniciar la terapia Ánti TNF. Deben considerase pacientes de alto riesgo aquellos con diagnóstico de TB que no hayan completado el tratamiento Ánti-TB, aquellos con una prueba de tuberculina reactiva de más de 5 mm (sin antecedente de vacunación con BCG o TB activa en los años previos), una radiografía de tórax anormal, y una prueba de tuberculina positiva de 10 mm o más con resultados negativos previas (26). El manejo de estos pacientes debe hacerse de acuerdo con las normas establecidas en cada país (21, 22,23), usualmente con terapia tetraconjugada, como en el caso de la paciente. El biológico puede reiniciarse una vez se vuelvan negativos los marcadores de TB activa tan pronto como al mes o los dos meses, aunque no hay datos claros al respecto. En el caso de esta paciente, por su compromiso general decidimos esperar el tratamiento completo en conjunto con el servicio de neumología y utilizar otros DMÁRDS, como sales de oro, que la evolución muestra que aunque han sido algo de ayuda, aún la paciente se encuentra muy activa. La opción sería reintroducir el etaner-cept, aunque la respuesta previa al tratamiento no se puede considerar satisfactoria de acuerdo a los criterios de respuesta EULÁR (24) o cambiar a otro tipo de agente como el rituximab. El rituximab es un anticuerpo Ánti CD20 que actuá básicamente sobre las células B, está aprobado para su uso en pacientes con ÁR refractaria y en la experiencia reportada en su utilización en otras patologías, como linfomas, no se ha establecido esta asociación (25).

Como es de notar, el manejo y la respuesta al tratamiento es diferente y condicionada a las situaciones individuales de cada paciente en particular. La mayoría de los casos de TB asociados a inhibidores del FNT se presentan tempranamente luego del inicio de esta terapia. Esto sugiere que la mayoría de casos representan reactivación de una infección tuberculosa latente. Las decisiones en relación con la duración de quimioprofilaxis, reinicio de medicamento biológico, la pertinencia de la vacunación antes de la de iniciar una terapia biológica o incluso un PPD negativo que no excluye la infección, deben hacerse en conjunto con los servicios con experiencia en manejo de la TB de cada país (26).

En conclusión, este es el primer caso reportado de TB pulmonar asociado a terapia biológica en el Caribe colombiano. Es importante el escrutinio para detectar LTBI (tuberculosis latente) en todos aquellos pacientes con ÁR que en algún momento de su evolución podrían recibir anti-FNT. Es también importante mantener un alto índice de sospecha de enfermedad tuberculosa durante todo el curso del tratamiento inmunosupresor, puesto que la presentación clínica de TB en el contexto del uso de inhibidores de FNT es usualmente atípica, con más del 50% de casos en forma extrapulmonar.

Ver Tabla 1

Ver Figura 3

Financiación

Este estudio se financió con apoyo de la Universidad del Norte.

Intereses de conflicto

Ninguno.

Referencias

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Notas

¹ M.D. Internista - Reumatòlogo. Unidad de Reumatologia. Universidad del Norte, Barranquilla (Colombia). carvica@gmail.com Dirección: Hospital Universidad del Norte, Calle 30 Áv. al aeropuerto, Barranquilla (Colombia).

² Estudiante VII semestre de Medicina Interna, Universidad del Norte, Barranquilla (Colombia).