Determinantes estructurales en derivados diclorados de L-tirosina: metilaciones que definen la actividad y mecanismo antiviral in vitro frente a CHIKV
DOI:
https://doi.org/10.14482/sun.01.813.449Keywords:
chikungunya virus, antivirales, in vitro, estructura-actividad, mecanismo de acción, metabolómica.Abstract
Introducción: Históricamente, los cambios estructurales en las moléculas han sido fundamentales para la identificación y mejora de diferentes actividades biológicas. Compuestos dihalogenados derivados de L-tirosina, han demostrado actividad frente a HIV-1 y a arbovirus como dengue y Zika. El virus chikungunya (CHIKV), es un arbovirus que ha causado múltiples epidemias alrededor del mundo. En los últimos tres años (especialmente en 2025), la incidencia de casos y brotes causados por este virus ha aumentado, sin embargo, no existen antivirales aprobados. El objetivo fue evaluar la actividad antiviral y mecanismo de acción de compuestos diclorados de L-tirosina (dCTyr) frente a CHIKV.
Métodos: Cuatro compuestos sintéticos dCTyr de tipo amina terciaria con diferentes patrones de metilación en los grupos hidroxilo de la molécula fueron evaluados. Las estrategias antivirales in vitro fueron realizadas en células Vero contra CHIKV/Col. Las partículas virales infecciosas (PVI) fueron cuantificadas por plaqueo, la expresión de proteína viral por Cell-ELISA, las copias genómicas por RT-qPCR y las rutas metabólicas por metabolómica no dirigida por LC-MS/MS2.
Resultados: En tratamiento combinado, los compuestos 1C y 2C redujeron significativamente la producción de PVI, 3C las aumentó y 4C no tuvo actividad. El posible mecanismo de 1C y 2C fue evaluado. Ninguno tuvo actividad virucida; solo 1C tuvo actividad posterior a la infección, sin inhibición de proteína ni genoma viral, relacionado posiblemente con etapas tardías; y ambos compuestos tuvieron actividad en el tratamiento previo a la infección, pero solo 1C tuvo actividad en etapas tempranas de la infección (adhesión e internalización). Se planteó entonces el posible mecanismo de 2C, dirigido a la modulación del metabolismo celular, y se encontraron cambios, principalmente en los niveles de lípidos y aminoácidos de las células pretratadas-infectadas frente a las células infectadas sin tratar.
Conclusiones: Se evidenció entonces que el patrón de metilación de compuestos dCTyr, determina la actividad anti-CHIKV y su mecanismo de acción.
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